とあるきっかけから、ストリートギャング組織「サード・ストリート・セインツ」に入る主人公。3つの敵対ギャングとの抗争を繰り返す中で頭角を現し、組織での地位を上げていく。そして、ついに彼らが暴れる街「スティルウォーター」を支配することに成功するが、なんと仲間の裏切りによって爆発事故に遭遇することに。そして、主人公は生死もわからず行方不明となってしまい……。
なんと、組織の仲間たちにすら死んだと思われていた主人公は生きていた！ 爆発事故の後、運よく（？）警察によって身柄を拘束された彼は、刑務所に収容され、その医務室で数年の間、意識不明のまま眠り続けていたのだ。そして、そんな主人公の元に、「サード・ストリート・セインツ」の仲間が担ぎ込まれたことから物語は動き出す。仲間と刑務所を脱獄し、主人公が行方不明になった後に急速に衰えた組織を再生すべく、彼は街中で犯罪を犯すことになる！
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